Trong Thế chiến II, ông làm việc tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Los Alamos và giữ cương vị trưởng nhóm thiết bị điện tử của phòng thí nghiệm trong những năm sau chiến tranh, nơi nhóm của ông đã phát triển thiết bị điện tử cho quả bom hạt nhân đầu tiên.[1][3] Nhóm của ông đã tạo ra cơ chế đánh lửa của bom cũng như các dụng cụ đo lường cho thiết bị. Higinbotham còn tạo ra màn hình hiển thị radar cho việc thử nghiệm máy bay ném bom B-28.[4] Bằng những kinh nghiệm của mình với vũ khí hạt nhân, Higinbotham đã giúp lập nhóm không phổ biến vũ khí hạt nhân thuộc Liên đoàn các nhà khoa học Mỹ, giữ chức chủ tịch đầu tiên và thư ký điều hành.[5] Từ năm 1974 cho đến khi qua đời vào năm 1994, Higinbotham từng là biên tập viên kỹ thuật của tờ Tạp chí Quản lý vật liệu Hạt nhân (Journal of Nuclear Materials Management), do Viện Quản lý vật liệu Hạt nhân xuất bản.[6]

Năm 1947 Higinbotham đảm nhận một vị trí tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Brookhaven cho đến khi nghỉ hưu vào năm 1984. Vào năm 1958, trong vai trò Trưởng phòng Phân khu Trang thiết bị tại Brookhaven, ông đã tạo ra một trò chơi máy tính gọi là Tennis for Two cho đợt triển lãm hàng năm của phòng thí nghiệm. Một dạng mô phỏng quần vợt hiển thị trên một dao động ký, game được công nhận là một trong những trò chơi điện tử đầu tiên.[1][7] Tựa game này đã khiến Higinbotham phải mất một vài tuần để hoàn thành và là một điểm thu hút phổ biến tại triển lãm.[1] Được xem là một thành công lớn để Higinbotham tạo ra một phiên bản mở rộng cho đợt triển lãm năm 1959; phiên bản này cho phép thay đổi mức độ trọng lực để người chơi có thể mô phỏng quần vợt trên sao Mộc và Mặt trăng.[4] Higinbotham chưa bao giờ được cấp bằng sáng chế Tennis for Two, dù ông nhận được hơn 20 bằng sáng chế khác trong sự nghiệp của mình.[1]